Zgodba o tovrstnem genskem zdravljenju, ki po zaslugi slovenskega znanja in že doslej nadvse spodbudnih dognanj napoveduje nov preboj na področju zdravljenja raka, je v resnici daljša in kompleksnejša. Preizkušanje genskega zdravljenja bazalnoceličnega karcinoma glave in vratu se je namreč začelo že pred desetimi leti, v sodelovanju z Veterinarsko fakulteto Univerze v Ljubljani. Prvo preverjanje učinkovitosti genskega zdravila se je odvijalo na psih, pri katerih so veterinarji diagnosticirali bazalnocelični karcinom. Lastniki psov, ki so soglašali z zdravljenjem svojih hišnih ljubljenčkov, so učinkovitost genskega imunološkega zdravljenja lahko prepoznali že pred časom; pokazalo se je, da tovrstna okrepitev imunskega sistema lahko pripomore celo k izginotju tumorja, ki ni (bil) zdravljen.
Bazalnocelični karcinom (bazaliom) in genska terapija
Bazalnocelični karcinom, v klinični praksi pogosto poimenovan tudi bazaliom, je najpogostejši kožni tumor. Najpogosteje se pojavi na glavi in na vratu. To onkološko obolenje napreduje počasi, vendar lahko, če je odkrito pozno, povzroči precejšnje uničenje lokalnega tkiva.
Genska terapija, ki je plod znanja slovenskih znanstvenikov, temelji na genskem elektroprenosu zapisa za citokin interlevkin-12 (IL-12) v obliki plazmidne DNA; citokini so beljakovine z majhno molekulsko maso, ki delujejo kot posredniki med elementi imunskega sistema.
Terapija deluje tako, da po vbrizganju genskega zapisa za interlevkin-12 bolnikove celice začnejo same proizvajati terapevtsko molekulo IL-12; sproži se močan imunski odziv in povečana infiltracija imunskih celic v tumorje.
Bazalnocelični karcinom je najpogostejši kožni tumor, ki se najpogosteje pojavlja na glavi in na vratu.
Slovenija se pridružuje vodilnim na področju razvoja biomedicinskih terapij
O bistvu te genske terapije, o tem, kako se bo nadaljevala študija in s kakšnimi kliničnimi izzivi se ubadajo raziskovalci, ki Slovenijo umeščajo na zemljevid vodilnih držav na področju razvoja biomedicinskih terapij, smo se za Zdravstveniportal.si pogovarjali s prof. dr. Majo Čemažar, predstojnico Sektorja za raziskovanje in vodjo Oddelka za eksperimentalno onkologijo na Onkološkem inštitutu Ljubljana, in z doc. dr. Alešem Grošljem s Klinike za otorinolaringologijo (ORL) ljubljanskega UKC, ki je bil vodja klinične raziskave in glavni raziskovalec.
Prof. dr. Maja Čemažar, predstojnica Sektorja za raziskovanje in vodja Oddelka za eksperimentalno onkologijo, OI Ljubljana:
»Ker spodbujamo imunski sistem, to zdravljenje ni vezano le na eno vrsto raka«
Gre za tako imenovano gensko terapijo, ki spodbuja delovanje imunskega sistema in je plod dolgoletnega raziskovalnega dela. V celice, ki so v tumorju, vnesemo zapis za imunsko molekulo, to je interlevkin-12, ki zelo spodbudi imunski sistem obolelega. Izsledki faze ena so pokazali, da je ta terapija varna in izvedljiva.
Klinične študije faze ena so namenjene prav temu, da se dokaže varnost terapije. V onkologiji te študije izvajamo na bolnikih, medtem ko se v drugih vejah preizkušanje odvija na zdravih prostovoljcih. Poleg tega, da smo dokazali, da je terapija varna, pa smo v okviru te faze klinične študije določili tudi odmerek zdravila, ki ga nameravamo uporabljati v klinični študiji faze dve, kjer bomo nadaljevali s to terapijo v kombinaciji z drugimi zdravljenji. S kolegi s klinike ugotavljamo, da bi bila v tem smislu najprimernejša radioterapija, ki je uveljavljeno lokalno ablativno zdravljenje.
Z našo gensko terapijo pomagamo organizmu z aktivacijo imunskega sistema, da se še dodatno, na ravni celotnega organizma, bori proti raku – upamo, da bo to delovalo tudi na zasevke oziroma metastaze. In ker spodbujamo imunski sistem, to zdravljenje ni vezano le na eno vrsto raka, ampak se imunski sistem lahko bori proti katerikoli vrsti raka. Nekateri raki se znajo imunskemu sistemu nekoliko bolj izogniti, drugi malo manj – z nadaljnjimi raziskavami pa bomo, upamo, pokazali, da s pomočjo te stimulacije lahko vplivamo tudi na druge vrste raka.
Z našo gensko terapijo pomagamo organizmu z aktivacijo imunskega sistema, da se še dodatno, na ravni celotnega organizma, bori proti raku – upamo, da bo to delovalo tudi na zasevke oziroma metastaze.
Za napovedovanje tega je še prezgodaj. Najprej bi se res rada zahvalila vsem bolnikom, ki so se odločili za sodelovanje.
Kar se tiče terapije, smo dokazovali njeno varnost, ne učinka. Učinek smo sicer spremljali, vendar smo bazalnocelični karcinom izbrali tudi zato, ker smo mesec dni po terapiji čakali na morebitni pojav neželenih stranskih učinkov. Po 30 dneh smo te tumorje izrezali. V vmesnem času so bolniki sicer morali hoditi na dodatne kontrole, vendar to ni bistveno vplivalo na izid zdravljenja; še vedno so bili operirani v primernem času.
Terapija se je pokazala kot varna in faze klinične študije se bodo nadaljevale po vrsti. Trenutno smo v fazi pridobivanja predkliničnih podatkov in zbiranja denarja za klinično študijo faze dve. Prijavili smo se tudi na razpis 'Gravitacija' agencije za znanstvenoraziskovalno in inovacijsko dejavnost (ARIS), kajti z zdravilom, ki smo ga razvili, bi radi dokazali, da je uspešno v kombinaciji z radioterapijo. In na osnovi teh rezultatov gremo lahko v fazo dve klinične študije – če bomo uspešni, bi se to lahko zgodilo v dveh ali treh letih.
Z zdravilom, ki smo ga razvili, bi radi dokazali, da je uspešno v kombinaciji z radioterapijo.
Celotni razvoj medicine gre v to smer, da so zdravljenja vse bolj prilagojena bolniku. Predvsem na področju genetike raka poznamo vedno več tarč, tako da zdravljenje res postaja vse bolj personalizirano. In to naše zdravljenje bo predstavljalo eno izmed možnosti, ki jih bo mogoče uporabiti.
Na področju genetike raka poznamo vedno več tarč, tako da zdravljenje res postaja vse bolj personalizirano.
Genske terapije so različne. Z njimi je mogoče zdraviti poškodbe, mutacije v točno določenem genu – tako je pri monogenetskih boleznih.
Pri raku, ki je pravzaprav bolezen več različnih genov in gre lahko marsikaj narobe, pa ne moremo ciljati ene same tarče. In prav v tem je bistvo našega pristopa: ciljamo na imunski sistem, nakar naš organizem, ki je tako ali tako najboljše 'orožje', aktivira oziroma spodbudi imunski sistem, ki odstrani tumorske celice.
Pri raku, ki je bolezen več različnih genov, ne moremo ciljati ene same tarče. Zato ciljamo na imunski sistem, ki ga aktiviramo, da odstrani tumorske celice.
Onkološki inštitut je zelo vpet v evropske mreže. Pravkar smo začeli z dvema zelo velikima projektoma skupnega ukrepanja. Prvi zajema področje izgradnje infrastrukture v onkologiji; vanj so vključeni praktično vsi terciarni centri, ki delujejo na področju raka. Drugi pa je usmerjen v vzpostavljanje ekspertnih mrež na ravni EU, v okviru evropskega programa za obvladovanje raka, ki izpostavlja dostopnost do najboljših storitev za vse bolnike z rakom.
In v tem smislu želimo ne le gensko terapijo, ampak nasploh terapije, ki temeljijo na principu elektroporacije – predvsem elektrokemoterapijo, ki je tudi že v smernicah za zdravljenje določenih rakov –, umestiti v strokovno mrežo na evropski ravni. V Evropi to izvaja že 180 centrov – dostopnost pa bi radi še izboljšali. In ker se enaka tehnologija uporablja tudi za gensko terapijo, imamo v sklopu teh centrov že ustvarjeno platformo, prek katere bi se ta genska terapija lahko širše in hitreje uveljavila tudi v Evropi.
Sicer pa se na oddelku za eksperimentalno onkologijo veliko ukvarjamo tudi z radiobiologijo, s tem, da bi radioterapijo lahko izvajali tako, da bi se sprožila tako imenovana imunogena celična smrt – in bi morda še prek tega spodbudili delovanje imunskega sistema. Zelo pa se posvečamo tudi temu, da bi uporabljali čim manj invazivne diagnostične postopke. Skupaj z drugimi kliničnimi in diagnostičnimi oddelki se tako ukvarjamo s cirkulirajočimi tumorskimi celicami – da bi diagnostiko lahko izvedli na vzorcu krvi in ne bi bilo več treba opraviti biopsije tumorja.
Nadaljujemo pa, seveda, tudi z raziskovanjem genske terapije z novimi pristopi.
Da bi uporabljali čim manj invazivne diagnostične postopke, se skupaj z drugimi kliničnimi in diagnostičnimi oddelki ukvarjamo z iskanjem možnosti, da bi diagnostiko lahko izvedli na vzorcu krvi in ne bi bilo več treba opraviti biopsije tumorja.
Doc. dr. Aleš Grošelj, Klinika za otorinolaringologijo (ORL), UKC Ljubljana – vodja klinične raziskave in glavni raziskovalec:
»Bolnike lahko z genskim zdravljenjem na nekakšen način 'cepimo' proti raku, za katerim so zboleli«
Zavedati se moramo, da je bila ta raziskava nadaljevanje mnogo širše zgodbe, ki je plod slovenskega znanja. Slovenija je na področju zdravljenja z elektroporacijo med pionirji – tako s predkliničnimi raziskavami, ki so se začele že pred 30 leti, kot tudi pri uvajanju elektroporacije v klinično delo.
Uporaba elektroporacije je danes priznana za zdravljenje raka – kot elektrokemoterapija. Elektroporacijo pa smo začeli uporabljati tudi pri zdravljenju žilnih malformacij, ki so za bolnika zelo mutilirajoče (povzročijo hude poškodbe ali deformacije, op. a.). Pri elektroporaciji uporabimo električne pulze, da odpremo kanale v celicah, nakar prek teh kanalov lahko dovajamo zdravilo; elektroporacija je torej sistem za prenos zdravila v celico.
V konkretni raziskavi pa smo uporabili molekulo, ki je sprožila lokalni imunski odgovor. V resnici je genialno, da z genskim zdravljenjem, skupaj z drugimi zdravljenji, na nek način prisilimo rakavo celico, da postane tovarna zdravil, ki potem uničuje tumor. Istočasno pa upamo, da bo to zdravljenje vplivalo tudi na morebitne oddaljene tumorje. Tako lahko bolnike z genskim zdravljenjem na nekakšen način »cepimo« proti raku, ki ga imajo.
Upamo, da bo to zdravljenje vplivalo tudi na morebitne oddaljene tumorje.
Seveda. Gre za zdravljenje, ki ni obremenjujoče. V prvi fazi se je pokazalo, da je varno in nima stranskih učinkov, tako da gre za res velik doprinos k onkološkemu zdravljenju.
Gre za zdravljenje, ki ni obremenjujoče; že v prvi fazi kliničnega preizkušanja se je pokazalo, da je varno in nima stranskih učinkov.
Koliko bolnikov je bilo vključenih v nov način zdravljenja, kako so se odzivali na terapijo?
V prvo fazo je bilo vključenih devet bolnikov, ki so zdravljenje zelo dobro prenašali, brez stranskih učinkov. Potek zdravljenja smo res skrbno spremljali.
Predvsem pa se želimo zahvaliti pacientom, ki so bili pripravljeni sodelovati v klinični raziskavi.
V prvo fazo je bilo vključenih devet bolnikov, ki so zdravljenje zelo dobro prenašali, brez stranskih učinkov.
Kako pa je pri nas z zbolevnostjo za rakom glave in vratu? Je tudi pojavnost teh rakov v porastu?
Gre za zelo širok pojem, ki zajema tako sluznične rake – pri tem velja izpostaviti rake, ki jih povzročajo okužbe s humanimi papiloma virusi (HPV), ki se pojavljajo na območju glave in vratu in o katerih se premalo govori – kot tudi kožne rake.
Ti, ki smo jih zdravili v sklopu omenjene klinične študije, so bazalnocelični kožni raki, ki so tudi lažje dostopni. Tovrstni raki so najpogostejši, povezani so z izpostavljenostjo sončni svetlobi in s starostjo. Delež starejših se v naši družbi povečuje, starost pa je največji dejavnik tveganja za nastanek raka.
V sklopu klinične študije smo zdravili bazalnocelične kožne rake, ki so lažje dostopni; so najpogostejši, njihova pojavnost je povezana z izpostavljenostjo sončni svetlobi in s starostjo.
Tako je. To vrsto raka smo izbrali zato, ker je zelo dovzeten za imunski odgovor in ker je zelo pogost.
Pravočasnost odkritja raka pa je močno odvisna tudi od tega, kako se zna človek spremljati in kako hitro odide oziroma pride do zdravnika. Tako zdravimo zelo razširjene rake – pa tudi zelo majhne; čim manjši je rak, lažje je bolezen obvladljiva.
To vrsto raka smo izbrali zato, ker je zelo dovzeten za imunski odgovor in ker je zelo pogost.
O razmerah se res veliko govori. Toda etičnost ostaja in vztraja pri večini zdravstvenih delavcev – žene nas, da počnemo to, kar počnemo.
Razmere so v zadnjem času morda tudi medijsko bolj izpostavljene, vendar pa ni problem (ne)pripravljenost zdravstvenih delavcev za delo – večji problemi se skrivajo v organizaciji in delovnih procesih, kjer je še veliko možnosti za izboljšave.
Etičnost nas žene, da počnemo to, kar počnemo. Problemi, s katerimi se srečujemo, se skrivajo v organizaciji in delovnih procesih, kjer je še veliko možnosti za izboljšave.
Trajnostna platforma za razvoj inovativnih terapij in zdravil za napredno zdravljenje
Slovenski strokovnjaki so v sklopu projekta SmartGene.si razvili gensko zdravilo, ki so ga najprej preizkusili v predkliničnih testiranjih, nedavno pa tudi v sklopu prve faze kliničnega preizkušanja, v kateri je sodelovalo devet pacientov, pri katerih so diagnosticirali kožnega raka na območju glave ali vratu. V sklopu projekta so zasnovali napredno tehnologijo za dostavo zdravila v tumorske celice, razvili proizvodni postopek in pripravili napredne modularne proizvodne prostore, v katerih se zdravilo proizvaja v skladu s strogimi pravili na tem področju.
Projekt je vodil OI Ljubljana, kot partnerske institucije so v projektu sodelovali Center odličnosti za bionsenzoriko, instrumentacijo in procesno kontrolo Cobik, družba Iskra PIO, podjetje za biotehnološke raziskave in razvoj Jafral ter Fakulteta za elektrotehniko Univerze v Ljubljani, medtem ko sta bila Veterinarska klinika Univerze v Ljubljani in Klinika za otorinolaringologijo (ORL) UKC Ljubljana v vlogi soizvajalca projekta.
Konzorcij SmartGene.si je tako zdaj izvedel prvo klinično preizkušanje genske terapije, proizvedene v Sloveniji – vzporedno pa vzpostavil trdne temelje za trajnostno platformo, ki bo v prihodnje omogočala razvoj inovativnih terapij in zdravil za napredno zdravljenje ter njihov prehod v klinično prakso.
Prva faza kliničnega preizkušanja metode intratumorske dostave plazmida phIL12 prek genskega elektroprenosa se je končala uspešno, potrjeni sta bili njena varnost in učinkovitost. Izsledki slovenske raziskave, ki je bila prva tovrstna klinična študija v Evropi, so bili že objavljeni v priznani medicinski publikaciji na področju onkologije (European Journal of Surgical Oncology).
Prva faza kliničnega preizkušanja metode intratumorske dostave plazmida phIL12 prek genskega elektroprenosa se je končala uspešno, potrjeni sta bili njena varnost in učinkovitost.
Portreti Maje Čemažar in Aleša Grošlja ter video pogovora: Diana Zajec; simbolične fotografije: iStock
Vaš komentar?
Komentirate lahko na naši facebook strani.
